Un farmaco sperimentale ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi in pazienti con artrite reumatoide insensibile alle cure esistenti, nell’ambito di un trial clinico alla Stanford Medicine.

Un ampio studio della durata di 24 mesi condotto da Mark Genovese, MD, professore di immunologia e reumatologia alla Stanford University School of Medicine ha dimostrato che i pazienti con artrite reumatoide che avevano avuto poco o nessun beneficio dalle cure convenzionali con farmaci a base di piccole molecole o di farmaci biologici iniettabili, hanno avuto un sostanziale miglioramento del proprio stato dall’uso quotidiano di un preparato sperimentale.

L’artrite reumatoide è una patologia sistemica, autoimmune, progressiva, che interessa nel mondo 1 persona ogni 100.

Per ragioni ancora ignote 3 malati su 4 sono donne.

Il professor Genovese spiega che, nei trial clinici, circa il 70% dei pazienti con artrite reumatoide sembrava inizialmente trarre benefcio da farmaci a base di piccole molecole, in pillole, quali il metotrexate (metotressato).
Ma nel mondo reale il risultato sembra ridotto del 50%.

I pazienti per i quali i farmaci a base di piccole molecole sono inefficaci vengono spostati su farmaci costosi, bioingegnerizzati a base di proteine, iniettabili, tre dei quali sono tra i 15 che incassano di più al mondo.

Ma ancora, per il 50% dei pazienti che li utilizzano il rusultato non c’è.

Il composto sperimentale,il filgotinib, è un inibitore selettivo della JAK-1 (Janus tyrosine kinase).

Opera preferibilmente bloccando 1 enzima in un gruppo di 4 enzimi strettamente correlati,i richiesti per alcuni processi di segnalazione infiammatoria all’interno delle cellule.

Altri due composti simili nel meccanismo d’azione al filgotinib ma che impediscono in modo meno selettivo ai membri della famiglia di enzimi JAK sono autorizzati negli Stati Uniti per l’uso da parte di pazienti con artrite reumatoide, ma solo a basse dosi o con etichette di allerta a causa di effetti collaterali.

La sperimentazione è stata realizzata in 114 centri in 15 paesi, soprattutto negli U.S.A. ed in Europa.

L’età media dei 449 partecipanti era di 56 anni, la metà dei quali donne.

Ciascun paziente è stato assegnato in modo casuale ad 1 di 3 rami dello studio, ricevendo dosi giornaliere di 200 milligrammi di filgotinib, 100 milligrammi di filgotinib o un placebo, per 24 settimane.

Tutti i partecipanti presentavano artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva nonostante il trattamento con una o più terapie biologiche.

L’obiettivo principale dello studio era la verifica, a 12 settimane di sperimentazione, di un eventuale miglioramento di almeno il 20% sulla scala di misurazione di quanto le articolazioni sono doloranti o gonfie, chiamata ACR20, stabilita dall’American College of Rheumatology.

Un importante risultato secondario era un punteggio che indicava una bassa attività della malattia in 28 articolazioni predeterminate su un test chiamato DAS28-CRP

Rispetto al gruppo placebo, una percentuale significativamente maggiore di partecipanti in entrambi i regimi di filgotinib ad alta e bassa dose ha raggiunto l’endpoint primario: un miglioramento del 20% dei sintomi misurato dall’ACR20.

Il 66% dei partecipanti a 200 milligrammi di filgotinib e il 57,5% di quelli a 100 milligrammi hanno soddisfatto questo criterio, contro solo il 31,1% di quelli curati con placebo.

Secondo Genovese è stato di uguale se non maggiore importanza il miglioramento dei partecipanti sul DAS28-CRP sia a 12 che a 24 settimane.

Entro 12 settimane, rispetto al 15,5% di quelli a placebo, il 40,8% di quelli a 200 milligrammi di filgotinib e il 37,3% di quelli con a 100 milligrammi avevano raggiunto lo stato di bassa attività della malattia misurata dal DAS28-CRP.

Questi risultati sono proseguiti o migliorati nel corso dello studio.
Entro 24 settimane, il 48,3% dei pazienti con filgotinib ad alte dosi e il 37,9% di quelli a bassa dose avevano raggiunto lo stato di bassa attività patologica.

Alla 12a settimana di sperimentazione il 22,4% dei pazienti alte dosi di filgotinib, il 25,5% di quelli a bassa dose e l’8,1% di quelli a placebo avevano punteggi DAS28-CRP che indicavano una vera e propria remissione.

Alla 24a settimana il tasso di remissione per i pazienti a dosi alte era del 30,6%, a bassa dose del 26,1% e placebo al 12,2%.

I benefici derivati dal farmaco per i partecipanti sono diventati evidenti subito dopo l’inizio dello studio.

Significativi anche gli abbandoni a 24 settimane: dei 148 pazienti del ramo placebo 51 hanno abbandonato prima della fine, contro i 20 dei 148  sottoposti ad alte dosi ed i 34 di quelli a basse dosi.

Le iniziali preoccupazioni dei ricercatori riguardo l’aumentata fragilità rispetto alle infezioni o al riemergere di forme attive di infezioni precedenti, come la tubercolosi o l’herpes zoster, si sono parzialmente dissipate vedendo l’influenza relativa di tali eventi avversi sugli altri pazienti rispetto a quelli sottoposti a placebo.

Secondo Genovese tali alti livelli di risposta sono stati indipendenti da quanti e quali farmaci hanno fallito prima.

L’autore anziano di questo lavoro è Tsutomu Takeuchi, MD, PhD, professore reumatologia ed immunologia clinica alla Keio University School of Medicine di Tokyo, in Giappone.

Questo lavoro è stato finanziato da Gilead Sciences, la società farmaceutica che detiene i diritti per il filgotinib, per il quale intende richedere alla FDA l’approvazione per l’immissione sul mercato.

Genovese è un consulente della Gilead.

Anche lo Stanford’s Department of Medicine ha supportato questo lavoro.

Per saperne di più
Effect of Filgotinib vs Placebo on Clinical Response in Patients With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease-Modifying Antirheumatic Drug TherapyThe FINCH 2 Randomized Clinical Trial
Link…

Stanford Medicine
Link…

Marco Dal Negro

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