Sono stati fatti passi in avanti nella comprensione dei meccanismi sottostanti alle malattie neurodegenerative identificando il rapporto tra la regolazione del calcio nelle cellule e lo sviluppo delle patologie neurologiche.

Without the enzyme transglutaminase type 2 (TG2), the four 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) proteins move to open the cell-membrane channel (top). TG2 links the IP3R proteins together (red lines, bottom) so that they cannot move, blocking IP3R function. © 2014 Katsuhiko Mikoshiba, RIKEN Brain Science Institute.

Gli ioni di calcio Ca2+ regolano una grande quantità di processi cellulari ed il controllo del Ca2+, di fondamentale importanza, è raggiunto grazie ad una precisa regolazione di proteine che permettono agli ioni di muoversi tra le diverse parti della cellula.
Un gruppo di ricercatori guidati da Katsuhiko Mikoshiba e da Kozo Hamada del Laboratory for Developmental Neurobiology al RIKEN Brain Science Institute ha svelato un meccanismo che regola il rilascio di Ca2+ immagazzinato all'interno delle cellule, fatto che potrebbe essere coinvolto in molte patologie cerebrali.

Il gruppo di ricercatori ha studiato il ruolo di un enzima chiamato transglutaminasi di tipo 2 (TG2) nella regolazione del recettore dell'inositolo trifosfato (IP3R), una proteina che forma canali nelle membrane della cellula.
il canale IP3R si apre e si chiude in risposta ai segnali di regolazione che servono a controllare il rilascio di Ca2+ dalle riserve delle cellule.

Mikoshiba spiega che l'IP3R è necessario per i processi vitali che coinvolgono il calcio, ma quantità eccessive di IP3R stimolano processi distruttivi delle cellule che così muoiono. In diverse malattie neurodegenerative, compresi il Morbo di Alzheimer, il Morbo di Huntington’s ed il Morbo di Parkinson, sono però stati trovati livelli di TG2 più alti del normale, fatto che ha stimolato i ricercatori ad approfondire questi meccanismi.

Il gruppo di Mikoshiba ha visto che aumentando il TG2 in un sistema semplificato per lo studio, si riduceva la quantità di Ca2+ che passava attraverso l'IP3Rs. Nelle cellule vive, bloccando la funzionalità del TG2 si aveva l'effetto inverso con un aumento del rilascio di Ca2+ dalle riserve delle cellule. Si è visto, perciò, che il TG2 blocca il funzionamento dell'IP3Rs.

I ricercatori sono poi andati avanti per vedere esattamente come il TG2 influisce sull'IP3Rs a livello molecolare. Hanno trovato che quattro proteine IP3R si aggregano formando un canale del calcio che normalmente si apre cambiando i rapporti spaziali tra le quattro proteine.
Mikoshiba spiega che il TG2 lega le quattro proteine insieme bloccandone la funzionalità.

Dato che i livelli di TG2 sono anormali in numerose patologie neurodegenerative i ricercatori hanno studiato anche come il TG2 influisce l'IP3Rs in un modello di topi con il Morbo di Huntington, ed hanno trovato che la riduzione nella funzionalità di IP3Rs si verificava solo in associazione con alti livelli di TG2.

Ora si tratta di effettuare tutte le verifiche in relazione alle diverse patologie.

Avevamo scritto dei canali del calcio due giorni fa, a proprosito di alcol e qualità del sonno, spiegando che l'alcol interferisce con la funzionalità dei canali del calcio nel talamo, una regione del cervello legata al sonno. Potete leggerlo alla pagina:
"Scoperto perché bere aiuta ad addormentarsi ma si dorme peggio (17/11/2014)"

Per saperne di più
Hamada, K., Terauchi, A., Nakamura, K., Higo, T., Nukina, N., Matsumoto, N., Hisatsune, C., Nakamura, T. & Mikoshiba, K.
Aberrant calcium signaling by transglutaminase-mediated posttranslational modification of inositol 1,4,5-trisphophate receptors.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 111, E3966–E3975 (2014). doi: 10.1073/pnas.1409730111

Marco Dal Negro