Sotto forma di glucosio lo zucchero fornisce energia
alle cellule e quando scarseggiano i carboidrati,
che ne sono la principale fonte, può produrlo il
fegato utilizzando il grasso con un processo che
serve anche a proteggerne l'integrità dall'eccesso.
Se comunque il grasso è troppo ed il fegato non
riesce a lavorare bene, il glucosio può essere
prodotto anche da altri organi come i reni e
l'intestino.
The livers of a normal mouse (left) and a mouse
whose liver cells lack Cpt2 (right) after eating a
high fat diet.
Image credit: Courtesy of Cell Press
Michael Wolfgang, Ph.D., professore associato di
biochimica alla Johns Hopkins University School of
Medicine, spiega che i livelli di glucosio nel
sangue vengono mantenuti in equilibrio tramite la
gluconeogenesi, processo grazie al quale il glucosio
viene prodotto a partire dai grassi. I ricercatori
sono rimasti sorpresi nel vedere quanto reni e
intestino riuscivano a compensare la mancanza di
capacità di produrre glucosio da parte del fegato,
quando questo veniva messo in difficoltà.
E' noto che durante il digiuno la gluconeogenesi
richiede la scomposizione e la elaborazione degli
acidi grassi nota come ossidazione degli acidi
grassi, così com'è noto che il 90% della
gluconeogenesi avviene nel fegato ed il restante 10%
nei reni e nell'intestino.
Così, quando gli scienziati hanno distrutto il gene
Cpt2, necessario perchè avvenga l'ossidazione degli
acidi grassi nelle cellule dei topi, non si
aspettavano di vederli sopravvivere anche senza un
continuo rifornimento di carboidrati.
I topi vivono per le prime due settimane del latte
materno, che è ricco di grassi e povero di
carboidrati ed è stato sorprendente vederli stare
così bene visto che la capacità di bruciare i grassi
per produrre glucosio e chetoni era stata inibita.
Michael Wolfgang continua spiegando che quando gli
enzimi scompongono composti altamente energetici
come gli acidi grassi, producono molecole di
acetil-CoA che si concentrano in due diverse
reazioni.
Una genera molecole energetiche di ATp, che può
essere utilizzata per generare glucosio per il
mantenimento dei livelli ematici negli animali che
non hanno assunto carboidrati per un certo periodo.
L'altra reazione produce molecole chiamate chetoni,
che possono essere utilizzate da alcuni tessuti come
il cervello come forma alternativa di energia quando
c'è poco glucosio.
I ricercatori sono
rimasti sorpresi anche per il fatto che i topi senza
Cpt2 nel fegato pesavano come i topi normali,
utilizzavano la stessa quantità di energia e
quantità paragonabili di grasso e di glucosio come
forme di carburante. L'unica apparente differenza
era rappresentata da livelli più bassi di chetoni
circolanti, cosa che era prevista.
Nei test successivi,
quando gli scienziati hanno esaminato i reni dei
topi hanno trovato un maggiore contenuto di grasso
ed i geni responsabili dell'ossidazione degli acidi
grassi maggiormente attivi.
Questi risultati hanno
posto la questione di quali segnali di aiuto stesse
inviando il fegato agli altri tessuti.
Esaminando l'attività dei geni nel fegato, i
ricercatori hanno trovato grandi cambiamenti, anche
in alcune molecole di segnalazione a lungo raggio.
Una, l'FGF21, ha richiamato l'attenzione perché
stimola le cellule ad assorbire carboidrati e a
scomporre i grassi ed è stata testata come cura per
il diabete e per l'obesità. I ricercatori ne hanno
trovato livelli veramente alti nel sangue dei topi i
cui fegati erano privi della capacità di bruciare i
grassi.
Per verificare i modi
nei quali il digiuno influiva sulla capacità di
ossidazione degli acidi grassi nel fegato i
ricercatori hanno privato del cibo i topi
geneticamente modificati per 24 ore, ma questi si
sono dimostrati in grado di adattarsi anche a questa
situazione. Il loro utilizzo energetico è risultato
complessivamente normale, così come i livelli di
glucosio nel sangue anche se i loro fegati erano
grassi ed avevano troppi lipidi circolanti nel
sangue e nessun chetone in circolo. Sono stati
riscontrati anche cambiamenti nei livelli di
attività dei geni collegati con l'ossidazione, sia
nel fegato che nei reni.
Per comprendere meglio
il metabolismo dei topi senza Cpt2 gli scienziati li
hanno sottoposti ad una dieta ricca di grassi, una
dieta chetogenica simile alla commerciale Dieta
Atkins, molto bassa in carboidrati.
Secondo Wolfgang, benché stessero consumando molte
calorie e mangiando sostanzialmente burro ad ogni
pasto, i loro fegati non riuscivano ad elaborare il
grasso e la dieta sarebbe potuta essere letale per l
topi.
Gli animali avevano apparentemente sciolto tutti i
tessuti grassi presenti nel corpo, ma i loro fegati
erano invasi da molecole grasse. Wolfgang spiega che
i tessuti grassi nel corpo erano stati scomposti in
acidi grassi che erano stati mandati al fegato per
essere trasformati.
Il fegato sapeva di
dover bruciare grassi per produrre glucosio e
continuava a richiedere ai tessuti adiposi di
mandare acidi grassi, ma non potendo bruciarli li
assorbiva andando in crisi.
Wolfgang afferma che i
dati raccolti indicano che quasi tutti i chetoni
circolanti sono prodotti dal fegato con
l'ossidazione degli acidi grassi. I chetoni sono
noti per rallentare la scomposizione dei grassi nei
tessuti adiposi, per cui la loro assenza nei topi ha
probabilmente contribuito al sovraccarico di grassi
nel fegato.
Tutto questo, dice
Wolfgang, potrebbe aiutare a spiegare come e perché
il metabolismo va in tilt negli obesi e nei
diabetici o nelle persone nate con errori genetici
che interessano l'ossidazione degli acidi grassi,
compresi errori nel Cpt2, che possono essere letali.
Wolfgang pone l'accento
anche sulla chetoacidosi che pone gravi rischi ai
diabetici di tipo 1. Dato che queste persone hanno
una carenza di insulina, necessaria per assorbire i
carboidrati, le loro cellule finiscono per
appoggiarsi eccessivamente sull'ossidazione degli
acidi grassi nel fegato, generando così chetoni.
Troppi chetoni nel sangue lo rendono acido, cosa che
ne riduce la capacità di trasportare ossigeno.
Altri co-autori dello
studio sono Jieun Lee, Joseph Choi e Susanna Scafidi
della Johns Hopkins University School of Medicine.
Per saperne di più
Cell Reports
Hepatic Fatty Acid Oxidation Restrains Systemic
Catabolism during Starvation
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Johns Hopkins University
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Marco Dal Negro |