UE' stato trovato il meccanismo che blocca la
riparazione del danno della mielina nelle malattie
neurodegenerative come la Sclerosi Multipla. La
scoperta, condotta da un gruppo di studiosi dell’
Università degli Studi di Milano e cofinanziato da
FISM, apre la strada a nuove strategie
terapeutiche..
Pubblicato su Cell
Signalling, uno studio che identificato un nuovo
comportamento promiscuo di GPR17, un recettore
capace di contrastare la perdita di mielina nel
sistema nervoso centrale.
In questo lavoro, svolto
dall’Università degli Studi di Milano e cofinanziato
dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM),
i ricercatori hanno identificato un meccanismo
comune che collega GPR17 e il recettore per le
chemochine CXCR4, mostrando per la prima volta che
SDF-1, ligando specifico di CXCR4, è in grado di
attivare in modo promiscuo anche GPR17.
L’osservazione spiega il ruolo chiave di GPR17,
capace di rispondere a differenti segnali, tra cui
quelli infiammatori come SDF-1, che sono una
componente rilevante di numerose malattie
neurodegenerative, tra cui la sclerosi multipla.
Il ruolo di SDF-1 e
GPR17 nel correlare il processo infiammatorio con
quello neurodegenerativo, evidenza chiave di questo
lavoro, potrebbe contribuire a chiarire meccanismi
importanti per prevenire la progressione della
Sclerosi Multipla.
Questi risultati
suggeriscono, inoltre, che sia proprio l'accumulo
eccessivo di SDF-1 ai siti delle lesioni
demielinizzanti ad attivare in maniera abnorme
GPR17, causando il blocco degli oligodendrociti ad
uno stadio immaturo. I risultati aprono quindi la
strada a nuove strategie terapeutiche, mirate da un
lato a sinergizzare la riparazione della mielina, e
dall'altro a contrastare l'eccessiva attivazione di
GPR17 nelle fasi dell'infiammazione acuta,
attraverso la modulazione contemporanea, con un
unico approccio molecolare, delle vie attivate da
questo recettore e da CXCR4, ripristinando così la
corretta maturazione dei precursori
oligodendrogliali.
La sclerosi multipla
danneggia la guaina mielinica che avvolge i neuroni
e che permette la conduzione veloce degli impulsi
nervosi, causando l'interruzione della trasmissione
alla base dei deficit neurologici presenti nella
malattia. La guaina è costituita da oligodendrociti,
un tipo di cellula nervosa che avvolge i
prolungamenti dei neuroni rivestendoli di mielina,
proteggendoli e rendendoli funzionali. Una nuova
strategia farmacologica riparativa per la SM, non
ancora attuabile a causa della mancanza di farmaci
adatti, consiste nel promuovere la maturazione dei
precursori degli oligodendrociti ancora presenti nel
cervello adulto, permettendo così la sostituzione di
quelli danneggiati dalla malattia. Sui precursori
oligodendrocitari, sono presenti alcuni recettori,
che, una volta attivati, hanno proprio la capacità
di favorire la maturazione di queste cellule. Due di
questi recettori, vicini dal punto di vista
evolutivo e strutturale, GPR17 e CXCR4, quando
attivati dai propri ligandi, sono in grado di
aumentare il numero di oligodendrociti maturi e
quindi rappresentano nuovi potenziali bersagli per
terapie rimielinizzanti in malattie quali la
sclerosi multipla.
Da diverso tempo il
gruppo di biochimica e biofisica computazionale
coordinato dal dott. Ivano Eberini della Statale di
Milano si sta dedicando alla modellazione della
struttura di GPR17 e, in collaborazione con il
gruppo della prof.ssa Maria Pia Abbracchio dello
stesso ateneo, e della prof.sse Claudia Martini e
Maria Letizia Trincavelli dell'Università degli
Studi di Pisa, a sviluppare nuove molecole in grado
di attivare, proprio attraverso GPR17, la produzione
di nuova mielina (Eberini et al., 2011). Negli
ultimi anni, la Fondazione Italiana Sclerosi
Multipla (FISM) finanzia e partecipa attivamente a
questa ricerca.
Studi precedenti del
gruppo avevano dimostrato che, benché necessario per
iniziare il differenziamento oligodendrogliale, ad
un certo stadio della maturazione GPR17 deve essere
spento, affinché possa iniziare la formazione della
guaina mielinica (Daniele et al., Cell Signal 2014;
Fumagalli et al., Glia 2015). Inoltre, l'attivazione
patologica protratta nel tempo del recettore (e il
suo mancato silenziamento), condizione riscontrata
in molte malattie neurodegenerative, porta al blocco
dei precursori ad uno stadio immaturo. Tuttavia,
nulla era noto sui segnali endogeni responsabili
della sovra-attivazione di GPR17 in condizioni di
danno.
Vedi anche
Farmaco anti-asma già in commercio da anni
ripristina le funzioni cognitive nei topi anziani
(28/10/2015)
Link...
A promiscuous
recognition mechanism between GPR17 and SDF-1:
Molecular insights.
Parravicini C, Daniele S, Palazzolo L, Trincavelli
ML, Martini C, Zaratin P, Primi R, Coppolino G,
Gianazza E, Abbracchio MP, Eberini I.Cell Signal.
2016 Mar 10. pii: S0898-6568(16)30055-9. doi:
10.1016/j.cellsig.2016.03.001. [Epub ahead of print]
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