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La scoperta di super-potenziatori, interruttori
genetici fondamentali coinvolti nella regolazione
del sistema immunitario umano apre a nuove ricerche
sulle malattie autoimmuni come quelle infiammatorie
dell'apparato digerente, l'artrite reumatoide o la
sclerosi multipla.
Source: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).
Nel complesso e delicato
equilibrio del sistema immunitario i globuli bianchi
del sangue CD4 possono maturare differenziandosi in
molti tipi cellule immunitarie, ognuna con funzioni
diverse.
Alcune attivano la risposta immunitaria mentre altre
la tengono sotto controllo. Quando il sistema si
squilibra si possono avere reazioni inconttrollate
che possono portare il sistema immunitario a non
riconoscere più parti del corpo cui appartiene,
attaccandole come pericolose. E' il caso delle
malattie autoimmuni delle quali si sa ancora troppo
poco e la cui lista continua ad allungarsi.
Le malattie autoimmuni
sono spesso soggette a familiarità, sono cioè in
alcune famiglie sono più ricorrenti che in altre e
questo ha permesso di studiarne l'aspetto genetico.
Ma normalmente c'è una miscela di cause genetiche ed
ambientali e le varianti genetiche sono
tendenzialmente legate alla regolazione
dell'attività dei geni, più che ai geni stessi.
Un gruppo di
ricercatori, guidato da dottori Golnaz Vahedi e John
J. O’Shea al NIH’s National Institute of Arthritis
and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), ha
studiato il ruolo di un tipo di regolatore genetico
scoperto di recente, chiamato super-stimolatore
(super-enhancers, or stretch-enhancers, SE). Un
precedente lavoro in altri laboratori, compreso
quello del direttore NIH Dr. Francis S. Collins,
aveva mostrato che questi super stimolatori sono
particolarmente potenti che controllano dei geni
importanti per l'identità delle cellule. Si è visto
che una grande quantità di alterazioni genetiche
legate a malattie autoimmuni sono legate agli SE.
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I ricercatori hanno
studiato il genoma dei globuli bianchi per le aree
legate alla proteina istone acetiltransferasi p300
che segna segmenti di DNA che portano SE. Come
riportato su Nature online il 16 febbraio 2015, gli
scienziati hanno trovato molte centinaia di geni
associati con SE.
La classe di geni
dominante associata con SE nei globuli bianchi
studiati sono le citochine ed i recettori delle
citochine. Questi permettono ai globuli bianchi di
comunicare con altre cellule e di coordinare la
risposta immunitaria.
Anche una grande parte delle varianti
precedentemente associate con l'artrite reumatoide e
con altre malattie autoimmuni è stata localizzata in
globuli bianchi SE, ma la più alta concentrazione in
globuli bianchi era associata con il gene BACH2 che
era già stato associato con l'artrite reumatoide e
con altre malattie autoimmuni.
Recentemente studiosi
dei NIH hanno trovato che una delle principali
funzioni del BACH2 è quella di controllare
l'attivazione dei globuli bianchi.
Quando poi gli
scienziati hanno messo in contatto globuli bianchi
umani con il farmaco per artrite reumatoide
tofacitinib-a, sono apparse colpite in modo
preferenziale le attività di molti geni controllati
da SE, anche se i livelli di BACH2 non erano
cambiati.
Questo risultato suggerisce che il tofacitinib possa
agire sugli SE alterando le attività di importanti
geni dei globuli bianchi in modo indipendente dal
gene BACH2.
Vahedi conclude
osservando che tre tipi di dati hanno evidenziato
l'importanza dei super-potenziatori SE ed è perciò
qui che bisogna continuare la ricerca nella lotta
alle malattie autoimmuni.
Per saperne di più
Super-enhancers delineate disease-associated
regulatory nodes in T cells.
Vahedi G, Kanno Y, Furumoto Y, Jiang K, Parker SC,
Erdos MR, Davis SR, Roychoudhuri R, Restifo NP,
Gadina M, Tang Z, Ruan Y, Collins FS, Sartorelli V,
O'Shea JJ.
Nature. 2015 Feb 16. doi: 10.1038/nature14154. [Epub
ahead of print]. PMID: 25686607.
Marco Dal Negro |