Batteri resistenti agli antibiotici: nuove armi contro la moltiplicazione (04/07/2014)

Ci sono buone notizie per la lotta ai batteri resistenti agli antibiotici e vengono dai passi in avanti nella comprensione di come i batteri, una volta divenuti resistenti ai farmaci, riescono a trasmettere la resistenza agli altri batteri.

Gli scienziati hanno decifrato la struttura ed il meccanismo di una proteina della quale il batterio ha bisogno per ditribuire i geni della resistenza agli antibiotici.

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An atomic force microscopy image shows a 4-part complex of the protein RepA (bright mounds) bound "handcuffing" 2 thread-like strands of DNA plasmid. Credit: University of Nebraska Medical Center Nanoimaging Core Facility.

I geni che rendono resistenti possono essere trasmessi tra batteri grazie a piccole molecole circolari di DNA chiamate plasmidi che replicano sé stessi in modo separato dal cromosoma batterico utilizzando il sistema di replicazione del DNA dell'ospite del batterio.
Precedenti studi hanno trovato che la maggior parte dei plasmidi portatori di geni di resistenza ai farmaci nello Staffilococco aureo codificano una proteina chiamata RepA, che è parte del complesso necessrio per cominciare la replicazione dei plasmidi.
Sulla struttura e sui meccanismi della RepA ha lavorato un gruppo del Duke University Medical Center diretto dalla Dottoressa Maria Schumacher con i colleghi della University of Sydney in Australia.

La RepA ha tre settori: un settore N-terminale (NTD), che lega il DNA, un settore di collegamento lungo e variabile ed un settore terminale C (CTD) che interagisce con altre proteine coinvolte nella replicazione.
Per determinare la struttura di NTD e di CTD gli scienziati hanno utilizzato una tecnica chiamata cristallografia a raggi X ed hanno scoperto che gli NTD erano configurati in modo da formare dei dimeri e dei tetrameri con sé stessi.

Poi gli scienziati hanno studiato come l'NTD di associa con il DNA ed hanno determinato che la RepA si lega dove inizia la replicazione dei plasmidi, uno all'altro. Questa configurazione affiancata è associata con la fusione del DNA, l'apertura della doppia elica della molecola di DNA ed uno dei primi passi per la replicazione.
Il modello fa ipotizzare che due filamenti separati di DNA siano legati insieme da tetrameri NTD.

Lasciare replicare i plasmidi in modo incontrollato può nuocere alle cellule dell'ospite sovraccaricando il metabolismo cellulare.
La struttura di legame a due a due fa pensare ad un meccanismo molecolare per controllare quante copie di plasmidi possono essere realizzate nel batterio. La struttura ponte può ostacolare la replicazione del plasmide impedendo l'inizio della replicazione.

Schumacher spiega che se i plasmidi non possono replicarsi vanno altrove.
Questi risultati offrono un nuovo punto di vista molecolare alla progettazione di nuovi farmaci, che mirino alla RepA in modo da prevenire la diffusione dei geni della resistenza da parte degli staffilococchi.

Per saperne di più
Reference: Mechanism of staphylococcal multiresistance plasmid replication origin assembly by the RepA protein. Schumacher MA, Tonthat NK, Kwong SM, Chinnam NB, Liu MA, Skurray RA, Firth N. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jun 9. pii: 201406065. [Epub ahead of print]. PMID: 24927575.

Mechanism of staphylococcal multiresistance plasmid replication origin assembly by the RepA protein

Per saperne di più superbatteri resistenti agli antibiotici...

Marco Dal Negro