Tumore al seno: scoperto meccanismo biologico coinvolto nello sviluppo della resistenza alle terapie ormonali (19/06/2014)

Lo sviluppo della resistenza alle terapie ormonali è collegato al malfunzionamento di un ”oscillatore biologico” - fino ad oggi sconosciuto - che regola la proliferazione cellulare e l’azione degli ormoni nell’organismo. Lo studio, pubblicato sulla rivista PNAS, è stato condotto dal gruppo di Paolo Ciana della Statale di Milano ed è stato finanziato da AIRC.

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Il 70% dei tumori mammari ha il recettore per gli estrogeni e la relativa crescita è dipendente dalla presenza di estrogeni. I farmaci che bloccano il segnale ormonale sono per questo un’efficace strategia terapeutica per il trattamento del tumore al seno.

Tuttavia, in molti casi, soprattutto di malattia metastatica, le pazienti trattate con terapia ormonale sviluppano nel tempo una resistenza al farmaco, che diventa quindi purtroppo inefficace, non riuscendo più ad impedire la crescita del tumore.

Nel 20% dei casi la resistenza ai farmaci antiormonali è dovuta alla perdita del recettore estrogenico, che rende il tumore “ormone indipendente” e dunque non più sensibile ad alcun trattamento ormonale.

Nello studio appena pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Science (PNAS) e finanziato da AIRC, un gruppo di ricercatori della Statale guidati da Paolo Ciana, del Dipartimento di Scienze farmacologiche e biomolecolari, ha scoperto un nuovo meccanismo responsabile dell’azione degli ormoni nel nostro organismo e della proliferazione cellulare: sarebbe il malfunzionamento di questo meccanismo - prima d’oggi sconosciuto - ad essere all’origine, oltre che di numerose altre patologie, anche dello spegnimento dell’espressione recettoriale nei tumori resistenti al trattamento ormonale.

Il meccanismo descritto nel lavoro è stato caratterizzato su linee cellulari tumorali e in biopsie di tumori umani dai ricercatori dell’Università Statale di Milano guidati da Paolo Ciana, in collaborazione con i team di ricerca di Adriana Maggi dell’Università Statale di Milano, di Giulia Piaggio dell’Istituto Regina Elena di Roma e di Maria Grazia Daidone dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Gli esperimenti condotti presso i laboratori della Drssa Giulia Piaggio hanno contribuito a descrivere il meccanismo molecolare alla base dello spegnimento dell’espressione recettoriale, mentre il lavoro svolto presso i laboratori della Drssa Daidone, di biopsie tumorali completamente caratterizzate dal punto di vista molecolare e raccolte in momenti diversi del decorso clinico delle pazienti con carcinoma mammario, ha permesso di suffragare la rilevanza del meccanismo di oscillazione di ER dimostrato da Ciana e colleghi anche nel contesto clinico.

Il gruppo della Statale di Milano descrive questo meccanismo come un “oscillatore biologico” perché la sua azione sull’espressione ormonale è l’esito della regolazione reciproca di due fattori: il recettore degli estrogeni e l’oncogene c-MYB, che fluttuano durante il ciclo cellulare. Questo meccanismo è controllato da una sequenza di DNA la cui mutazione, quando assume certe configurazioni, è geneticamente associata al rischio di insorgenza non solo di patologie neoplastiche ormono-dipendenti (cancro mammario, all’ovaio, all’endometrio ed alla prostata), ma anche di diverse patologie che coinvolgono il sistema scheletrico (osteoporosi), cardiocircolatorio (aterosclerosi, infarto del miocardio e ischemia cardiaca) e nervoso (sclerosi multipla).

La sequenza di DNA che controlla questa fluttuazione agisce favorendo il rilascio ciclico dei livelli recettoriali e la sua fluttuazione dinamica. La ricerca pubblicata su PNAS dimostra che nei tumori che perdono l’espressione del recettore estrogenico e acquisiscono resistenza alla terapia ormonale, tale meccanismo si inceppa: il rilascio ciclico cessa e così si determina lo spegnimento dell’espressione recettoriale.

Commenta Paolo Ciana: “La scoperta di questo “oscillatore biologico” è importante e molto promettente per futuri sviluppi: oltre ad identificare un nuovo livello di regolazione dell’azione ormonale nell’organismo, l’oscillazione coordinata del recettore estrogenico e di c-MYB va considerata un bersaglio innovativo per le terapie volte alla sensibilizzazione di tumori refrattari al trattamento ormonale".

Per saperne di più
PNAS - Cell cycle dependent oscillatory expression of estrogen receptor-α links Pol II elongation to neoplastic transformation

MDN